家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其主要臨床表現為血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤。由于FH患者從出生就處于高血清LDL-C水平暴露狀態，所以動脈粥樣硬化性心血管疾?。–VD）風險明顯增高。然而，在LDL-C水平中度升高的個體中，FH變異對冠心病（CHD）風險的影響尚未得到量化。
2024年1月31日在美國醫學會雜志（JAMA）上發表的一篇名為《Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol》的文章，該文章評估了在LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）和重度（≥ 190 mg/dL）升高的個體中，與FH變異相關的CHD風險，并量化美國成年人因FH變異導致的多余CHD死亡，同時該研究也表明即使在LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）升高的個體中，攜帶FH變異與2倍高的CHD風險相關。而《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》中指出，基因檢測出LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1基因致病性變異是診斷FH的金標準，但未發現上述基因突變并不能排除FH。因此，需要進一步的研究來評估將基因檢測加入傳統表型FH篩查中的價值。
研究關鍵點
問題
FH變異如何影響患有中度（LDL-C 130-189 mg/dL）或重度（LDL-C ≥ 190 mg/dL）高膽固醇血癥的成年人患CHD的風險？
發現
在這項對21426名參與者（中位隨訪時間為18年）進行的聯合隊列研究（數據收集于1971~2018年）中發現，即使在LDL-C水平中度升高的個體中，攜帶FH變異與2倍高的CHD風險相關。CHD風險的增加似乎主要是因為FH變異攜帶者的終生累積LDL-C暴露量明顯高于非攜帶者。
意義
研究結果表明，FH的基因檢測可能有助于完善LDL-C以外的風險分層；需要進行臨床研究來評估將基因檢測加入傳統表型FH篩查中的價值。
研究結果
1）在21426名既往無CHD的個體（平均[SD]年齡為52.1[15.5]歲，女性為12041[56.2%]名）中，63（0.3%）名攜帶FH變異（均為雜合型FH；其中41名攜帶LDLR變異，21名攜帶APOB變異，1名攜帶PCSK9變異）。在攜帶FH變異的個體中，有8（13%）名、22（35%）名和33（52%）名個體的LDL-C水平分別低于130 mg/dL、在130-189 mg/dL范圍內，以及高于190 mg/dL。
2）與中年時LDL-C水平相似的無FH變異的個體相比，從成年早期開始，FH變異攜帶者的LDL-C水平更高（見圖1）。
圖1 LDL-C水平在FH變異的攜帶者和未攜帶者體內的分布
注：FH變異攜帶者以1:5的比例與無FH變異的個體進行匹配，匹配條件包括年齡（在3歲內）、性別、種族、民族、未經降脂治療的LDL-C水平（在5 mg/dL內），以及在50至60歲期間最后一次測量經降脂藥物治療后的LDL-C水平。采用線性混合效應模型對重復測量的未經降脂治療的LDL-C水平與年齡及FH變異狀態進行擬合，其中年齡被建模為帶有隨機截距和斜率的限制性立方樣條。
3）在LDL-C水平中度（LDL-C 130-189 mg/dL）和重度（LDL-C ≥ 190 mg/dL）升高的個體中，與無FH變異的個體相比，FH變異攜帶者新發CHD的調整后風險比分別為2.9（95% CI, 1.4-6.0）和2.6（95% CI, 1.4-4.9）。
4）據估計在美國成年人中，年齡在20歲及以上、沒有CHD病史、未經降脂治療的LDL-C水平為130 mg/dL及以上的人數超過了7370萬，其中超過41.7萬人攜帶FH變異（見表1）。
5）在未經降脂治療的LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）升高的個體中，預計FH變異攜帶者將比未攜帶者多經歷28000（95%UI，26000-29000）次終生CHD事件和12000（95%UI，9000-14000）次CHD死亡 ；在未經降脂治療的LDL-C水平重度（≥ 190 mg/dL）升高的個體中，預計FH變異攜帶者將比未攜帶者多經歷54000（95%UI，51000-56000）次終生CHD事件和15000（95%UI，11000-19000）次CHD死亡，這些多出的死亡意味著，與未經降脂治療的LDL-C水平為130-189 mg/dL和超過190 mg/dL的無FH變異的個體相比，FH變異攜帶者的平均壽命將減少1.6（95%UI，1.5-1.6）年和1.5（95%UI（1.4-1.6）年（見表1）。
表1根據美國成年人FH變異狀態估計CHD的發病率和預期壽命
注：UI：不確定性區間；CI：置信區間。
研究結論
1）即使LDL-C水平僅中度（130-189 mg/dL）升高，攜帶FH變異與2倍高的CHD風險相關，并且預計將導致更多的CHD死亡。
2）FH變異攜帶者與未攜帶者相比，終生累積LDL-C暴露量明顯更高，這似乎在很大程度上解釋了增加的CHD風險。
3）當僅知道基線LDL-C水平時，FH變異可能提供增加CHD風險的見解，但如果已知過去的累積LDL-C暴露量，這種情況可能并不成立。因此，需要進一步的研究來評估將基因檢測加入傳統表型FH篩查中的價值。
FH萬人篩查計劃
在2020中國心血管健康大會、第十屆中國胸痛中心大會、2020中國非公立醫療機構協會心血管疾病專業委員會年會召開期間，中國心血管健康聯盟與北京安智因生物技術有限公司共同發布中國“FH萬人篩查行動計劃”。
基因檢測是FH診斷的金標準，可以在患者出現早期癥狀前給予明確診斷，還能進一步對其家系進行遺傳篩查，從而使所有患病成員都能得到針對性的治療和管理。作為心血管健康聯盟的項目合作伙伴，我司將發揮自身在遺傳性心血管疾病的篩查和解讀優勢，不遺余力地推進中國“FH萬人篩查行動計劃”的實施，最大程度地降低FH患者心血管疾病的死亡風險，進而延長患者的壽命。
安智因生物家族性高膽固醇血癥基因組合檢測項目介紹
家族性高膽固醇血癥基因檢測通常采用基因組合（gene panel）的檢測方法，檢測項目分為：
1. FH Focus：檢測4個與家族性高膽固醇血癥相關的致病基因；
2. FH Expand：檢測46個與家族性高膽固醇血癥相關的致病基因。
適用人群如下：
（1）臨床診斷或疑似家族性高膽固醇血癥的患者；
（2）對于檢測到家族性高膽固醇血癥致病基因突變患者的高危家屬，建議進行特定變異位點檢測；
（3）冠心病早發的患者，尤其是具有家族史和/或臨床懷疑為單基因病引起的血脂異常。
Zhang Y, Dron JS, Bellows BK, et.al. Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol. JAMA Cardiol. 2024 Mar 1;9(3):263-271.
中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組等. 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識. 中華心血管病雜志, 2018, 46(2): 99-103.
《中國最大的純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的多中心隊列研究：基因檢測有助于提高FH的診斷率》
《基因檢測，精準助力家族性高膽固醇血癥診療——中國“FH萬人篩查行動計劃”正式發布》
